RETOUR SUR UNE DECOUVERTE RECENTE : PETIT ESSAI DE VULGARISATION ET DE MISE EN PERSPECTIVE

Il a été question récemment dans les médias (et sur notre site) d’une découverte faite par Patrick Collombat et son équipe de l’Institut de biologie Valrose, rattachée à l’Inserm.

Voici résumé en quelques mots ce que dit à ce sujet le site de l’Inserm : le GABA (ou acide gamma-aminobutyrique) induirait la transformation des cellules alpha du pancréas, productrices de glucagon (hyperglycémiant), en cellules bêta, productrices d’insuline (hypoglycémiante) ; cette observation se vérifierait in vivo chez la souris, in vitro sur les îlots de Langerhans humains mis en culture en présence de GABA, ainsi que sur les îlots de Langerhans humains transplantés chez des souris recevant ensuite une supplémentation alimentaire quotidienne en GABA.

Précédemment, une équipe de chercheurs codirigée par Patrick Collombat et Ahmed Mansouri (Institut Max Planck) avait démontré qu’en modifiant génétiquement les cellules alpha chez la souris, de manière à y activer le gène Pax4, il était possible de les transformer en cellules bêta fonctionnelles, les cellules alpha manquantes étant ensuite régénérées à partir de cellules canalaires pancréatiques. On pouvait ainsi guérir le diabète induit chimiquement chez la souris, et ce à plusieurs reprises chez un même individu. Malheureusement, les manipulations génétiques nécessaires n’étant pas transposables à l’homme, il restait à découvrir une substance chimique susceptible de produire les mêmes effets : le GABA pourrait être cette molécule.

Ces nouvelles ont naturellement suscité nos espoirs et notre curiosité. Patrick Collombat a bien voulu répondre de façon informelle aux deux dernières questions ci-dessous (ce dont nous le remercions chaleureusement) et j’ai cherché de mon côté quelques éléments de réponse aux deux autres.

Tous les commentaires, compléments d’information et rectifications sont les bienvenus : faites-nous part de vos remarques.

Pourquoi le GABA ?

Le GABA étant le plus souvent présenté comme un neurotransmetteur présent naturellement dans l’organisme, notamment dans le cerveau, et parfois utilisé comme complément alimentaire, on peut se demander ce qui a conduit les chercheurs de l’Inserm à faire l’hypothèse que cette molécule pourrait agir sur les cellules alpha du pancréas pour induire leur transformation en cellules bêta.

Il y a en réalité d’excellentes raisons (dont certaines au moins ressortent par exemple de cet article) : le GABA est aussi naturellement présent à de fortes concentrations dans les îlots de Langerhans du pancréas, où il est synthétisé dans les cellules bêta et semble jouer un rôle pour inhiber la sécrétion de glucagon et stimuler celle d’insuline ; en outre, ses effets bénéfiques sur la multiplication et la survie des cellules bêta sont connus.

Essayons de résumer l’essentiel en deux mots : des études réalisées chez la souris, notamment après transplantation d’îlots humains, ont montré que le GABA administré par voie orale stimulait la régénération des cellules bêta et les protégeait de la destruction ; il était ainsi possible de bloquer l’évolution vers la maladie de souris prédiabétiques, voire de corriger l’hyperglycémie d’animaux ayant déjà déclaré la maladie. En outre, chez l’homme, trois petits essais cliniques conduits depuis les années 60 ont donné des résultats limités mais encourageants. Si l’on ajoute que le GABA est synthétisé à l’aide de l’enzyme GAD (glutamate décarboxylase), qui n’est autre qu’un des principaux antigènes impliqués dans le déclenchement du diabète de type 1, la boucle semble bouclée et l’on comprend que l’idée d’utiliser le GABA pour soigner le diabète s’impose assez naturellement.

Jusqu’à présent toutefois, l’action bénéfique du GABA semble plutôt avoir été imputée à des propriétés immunomodulatrices : on avance donc potentiellement dans la compréhension des mécanismes impliqués et des stratégies thérapeutiques possibles.

Pourquoi le gène Pax4 ?

Comme on le sait, chaque cellule du corps humain (sauf les gamètes) contient le matériel génétique nécessaire à la formation de tout l’individu, avec ses différents types de cellules.

Au fil du développement embryonnaire, les cellules se spécialisent de plus en plus, jusqu’à former des populations distinctes, remplissant des fonctions précises. Elles le font en exprimant sélectivement certains gènes seulement et le choix de ceux-ci se fait par l’intermédiaire de l’activation de gènes-clefs appelés facteurs de transcription.

Les gènes Arx et Pax4 sont de ce type et s’inhibent mutuellement, les cellules alpha du pancréas exprimant principalement Arx, et les cellules bêta Pax4. Ainsi, si l’on procède à l’activation forcée de Pax4 dans les cellules alpha, elles se transforment en cellules bêta, et réciproquement.

Plus de détails en français ici et en anglais ici.

Quid des cellules alpha chez les diabétiques de type 1 ?

Peu de temps après la découverte de mon diabète, une diabétologue m’avait dit qu’après quelques années de maladie, les cellules alpha des diabétiques de type 1 disparaissaient elles aussi et que cela contribuait à expliquer notre vulnérabilité accrue aux hypoglycémies.

Il semblerait en réalité que cette affirmation soit totalement erronée : les diabétiques de type 1 ont en fait plus de cellules alpha que les autres, et ce même après 50 ans de maladie.

Une stratégie thérapeutique reposant sur les cellules alpha pourrait donc s’appliquer à tous.

Quid de la poursuite de l’attaque auto-immune contre les cellules bêta régénérées chez les diabétiques de type 1 ?

Autre affirmation réjouissante rencontrée dans la bouche de nombreux diabétologues : régénérer les cellules bêta des diabétiques de type 1 ne servirait à rien tant qu’on ne sait pas stopper en amont l’attaque auto-immune qui cause la maladie ; en effet, les nouvelles cellules bêta seraient immédiatement détruites à leur tour.

En réalité, il faudrait pouvoir essayer pour en être sûr.

Dans tous les cas, le processus auto-immun de destruction des cellules bêta est lent, il serait possible de régénérer ces dernières plusieurs fois et la restauration de seulement 5% des cellules bêta présentes chez le sujet en bonne santé pourrait suffire à normaliser la glycémie.

En outre, des stratégies d’immunosuppression moyenne sont à l’étude et, qui sait, peut-être les cellules alpha converties en cellules bêta conserveraient-elles certaines de leurs caractéristiques initiales les protégeant de l’attaque auto-immune.

Des essais chez l’homme vont débuter pour tester ces scénarios in vivo.